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Oct 24, 2023

Résultats provisoires d'innocuité et d'immunogénicité d'un NDV

npj Vaccins volume 8,

npj Vaccins volume 8, Numéro d'article : 67 (2023) Citer cet article

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Il existe toujours un besoin de vaccins sûrs, efficaces et peu coûteux contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui peuvent arrêter la transmission du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Ici, nous avons évalué un vaccin candidat basé sur un virus vivant recombinant de la maladie de Newcastle (NDV) qui exprime une version stable de la protéine de pointe dans les cellules infectées ainsi qu'à la surface de la particule virale (AVX/COVID-12-HEXAPRO, également connu comme NDV-HXP-S). Ce vaccin candidat peut être cultivé dans des œufs embryonnés à faible coût, comme les vaccins contre le virus de la grippe, et il peut également être administré par voie intranasale, potentiellement pour induire une immunité muqueuse. Nous avons évalué ce vaccin candidat dans des schémas de rappel par voie intramusculaire, intranasale ou intranasale suivie de voies intramusculaires dans un essai clinique de phase I ouvert non randomisé et non contrôlé par placebo au Mexique chez 91 volontaires. L'objectif principal de l'essai était d'évaluer l'innocuité des vaccins et l'objectif secondaire était de déterminer l'immunogénicité des différents schémas vaccinaux. Dans l'analyse intermédiaire rapportée ici, le vaccin s'est avéré sûr et les doses plus élevées testées se sont avérées immunogènes lorsqu'elles sont administrées par voie intramusculaire ou intranasale suivie d'une administration intramusculaire, fournissant la base d'un développement clinique ultérieur du vaccin candidat. L'étude est enregistrée sous l'identifiant ClinicalTrials.gov NCT04871737.

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est apparu en Chine fin 2019 et a depuis provoqué la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19)1,2. Des vaccins contre le SRAS-CoV-2 ont été rapidement développés et se sont révélés sûrs et efficaces3. Cependant, dans de nombreux pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI), l'accès aux vaccins est encore limité. De plus, les vaccins COVID-19 à base d'ARNm nécessitent un stockage et un transport congelés, ce qui limite considérablement leur utilisation dans les PRFI. De plus, la production de nombreux vaccins COVID-19 disponibles est coûteuse, ce qui affecte le prix par dose. De plus, tous les vaccins COVID-19 actuellement approuvés sont injectés par voie intramusculaire, ce qui entraîne une immunité muqueuse systémique forte mais absente ou faible4, ce qui est considéré comme essentiel pour obtenir une immunité stérilisante contre le SRAS-CoV-2. De plus, pour des variants plus infectieux comme B.1.617.2 (Delta), le taux de percées d'infections a augmenté5 et a maintenant culminé avec l'émergence de B.1.1.529 (Omicron)6,7,8,9,10,11 ,12,13. Ces surinfections sont souvent asymptomatiques ou bénignes si symptomatiques, et la protection contre les maladies graves reste élevée14,15. Cependant, le fait qu'ils se produisent est probablement une conséquence de l'absence d'immunité muqueuse persistante, qui peut neutraliser le virus dès son point d'entrée dans le corps sur les surfaces muqueuses des voies respiratoires supérieures. Les vaccins qui induisent potentiellement une immunité muqueuse peuvent être mieux adaptés pour induire une immunité stérilisante et bloquer la transmission d'un virus16,17,18.

Pour résoudre les problèmes soulevés ci-dessus, nous avons développé un vaccin vivant basé sur le virus de la maladie de Newcastle (NDV) SARS-CoV-2. Le NDV est un paramyxovirus aviaire hautement atténué chez les mammifères et a été testé chez l'homme en tant que virus oncolytique et dans des modèles précliniques en tant que vecteur vaccinal vivant19,20,21,22,23,24,25,26,27. Nous avons conçu la souche vaccinale LaSota de NDV pour exprimer la protéine de pointe du SRAS-CoV-228,29,30. La version de la protéine de pointe utilisée est basée sur une conception immunogène améliorée, qui comprend six mutations de la proline et une suppression du site de clivage polybasique maintenant la pointe dans une conformation stable de pré-fusion31. De plus, l'ectodomaine de la protéine de pointe a été greffé sur le domaine transmembranaire et le domaine cytoplasmique de la protéine de fusion NDV pour assurer une incorporation optimale dans le virion de la maladie de Newcastle. Le vecteur vaccinal porte donc le pic à sa surface et l'exprime dans les cellules qu'il infecte.

Le NDV est un virus aviaire, et il peut être cultivé dans des œufs de poule embryonnés à des titres très élevés. Les œufs embryonnés sont utilisés pour la production de la majorité des vaccins contre le virus de la grippe utilisés, et par conséquent, la capacité de production de ce vaccin à vecteur NDV existe déjà dans les pays à revenu élevé et les PRITI32. Cela permet également de produire le vaccin à un coût très faible.

Nous avons précédemment montré qu'une version inactivée, ainsi qu'une version vivante de ce vaccin à vecteur NDV, est sûre, bien tolérée, hautement immunogène et protectrice dans des modèles animaux, y compris dans un modèle porcin utilisant différentes voies d'administration. Ces données ont contribué à la conception du protocole de phase I rapporté ici28,29,30,33,34,35. Des versions inactivées du vaccin sont actuellement en développement clinique au Vietnam (NCT04830800), au Brésil (NCT04993209) et en Thaïlande (NCT04764422). Les résultats provisoires de la Thaïlande montrent que la formulation inactivée, qui est injectée par voie intramusculaire, est sûre et hautement immunogène34. Ici, nous avons testé une version vivante du vaccin, AVX/COVID-12-HEXAPRO (Patria, également connu sous le nom de NDV-HXP-S), dans un essai de phase I ouvert, non randomisé et non contrôlé par placebo en 91 volontaires sains. Le vaccin a été administré soit via un schéma de primo-boost intramusculaire, soit, pour une induction optimale de l'immunité muqueuse, via un schéma de primo-boost intranasal. De plus, une immunisation intranasale suivie d'une administration intramusculaire a également été testée. Ci-dessous, nous rapportons les résultats provisoires d'innocuité et d'immunogénicité de cet essai au Mexique (NCT04871737).

Du 24 mai 2021 au 20 août 2021, 142 volontaires ont été évalués. Trois sujets se sont volontairement retirés de l'étude avant l'affectation au groupe, tandis que 48 ont été exclus car ils ne répondaient pas aux critères d'éligibilité (tableau supplémentaire 3). Quatre-vingt-dix volontaires éligibles ont été inscrits dans neuf groupes différents et ont soit reçu deux doses IM (groupes IM-IM), dosé séquentiellement IN suivi d'IM (groupes IN-IM), soit reçu deux vaccinations IN (groupes IN-IN) en 3 semaines. intervalle (Figs. 1 et 2, Tableaux 1–3). Trois niveaux de dose différents, faible dose (LD), dose moyenne (MD) et dose élevée (HD), ont été évalués. La répartition des participants par sexe entre les groupes de population de sécurité n'a pas montré de différences statistiquement significatives selon la dose/voie d'administration. Tous les participants se sont identifiés comme métis. En ce qui concerne la répartition des patients selon l'âge, il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes ayant reçu des doses faibles, moyennes ou élevées par n'importe quelle voie d'administration. Les âges moyens, la tranche d'âge des participants, la répartition par sexe, le poids, la taille et l'indice de masse corporelle dans chaque groupe d'étude sont indiqués sur la figure 1C. Jusqu'au jour 45 après la première vaccination, aucun des individus inscrits n'a été exclu de l'étude pour l'évaluation de l'innocuité, mais un sujet a dû être exclu de l'évaluation de l'immunogénicité en raison d'un titre de base positif, et plusieurs sujets ont dû être exclus en raison de Infections par le SRAS-CoV-2 (tableau 4).

Une représentation schématique de la chronologie de l'étude, indiquant les voies d'administration, les moments de vaccination et la collecte d'échantillons pour les analyses d'immunogénicité. Les trois régimes de vaccination différents testés ; l'administration intramusculaire (IM) suivie d'une administration intramusculaire (IM), intranasale (IN) suivie d'une administration intranasale (IN) et intranasale (IN) suivie d'une administration intramusculaire (IM) sont présentées à gauche. Les points temporels de prélèvement de l'échantillon (0, 14, 21, 28, 42, 90, 180 et 365 jours après l'administration de la première dose de vaccin) et les points temporels d'administration du vaccin (indiqués par la seringue rouge) sont indiqués à droite. B Diagramme illustrant les types d'échantillons prélevés pour évaluer l'immunogénicité. C Caractéristiques des sous-groupes et informations démographiques sur les participants à l'essai (n = 91).

Diagramme représentant le nombre de participants initialement sélectionnés (n = 142), les critères d'inscription échoués (n = 48), les abandons précoces (n = 3) et les participants éligibles (n = 90) qui ont été inclus dans l'essai et affectés à l'un des les trois schémas de vaccination (n = 30, par groupe) et la dose (faible n = 10, moyen n = 10, élevé n = 10). Un participant initialement considéré comme éligible et ayant reçu un régime IM-IM, mais qui a par la suite échoué aux critères de l'étude en raison de la positivité des anticorps SARS-CoV-2, est indiqué à gauche. Une description détaillée des échecs d'inscription peut être trouvée dans le tableau supplémentaire 3.

En général, toutes les formulations ont été bien tolérées avec peu de réactogénicité détectée (Fig. 3 et 4, Fig. 1 supplémentaire). Jusqu'au jour 45 après la première vaccination du dernier recrutement d'un sujet, il y avait eu 625 événements indésirables (EI au total, dont 319 se sont produits au cours de la période considérée pour les événements indésirables sollicités (Solicited Adverse Events, SoAE, dans les 7 jours après l'un des deux Sur ces 319 SoAE au cours de la période sollicitée, 66 étaient considérés comme locaux et 253 systémiques. En général, la répartition des SoAE parmi les différents groupes n'était pas significativement différente en termes de nombre d'individus ou de gravité, sauf pour ceux de la voie IN, qui n'ont pas montré les SoAE liés à l'injection, et ceux qui ont reçu le vaccin IM qui n'ont pas montré de SoAE liés au nez. De plus, aucune tendance n'a été détectée concernant le type d'événements systémiques par voie ou dose. Comme le montrent les Fig. 3 et 4, les céphalées, la fatigue et les myalgies étaient les EIs légers les plus fréquents, et le type d'événements systémiques n'a pas changé selon la voie d'administration et le niveau de dose, bien qu'un nombre légèrement inférieur d'EI et d'EIS ait été observé dans la plupart des groupes après la deuxième dose (Fig. 1 supplémentaire). Aucune des voies d'administration ou des doses évaluées n'a été associée à des événements indésirables graves. Les anomalies de laboratoire représentaient environ 1 % de tous les événements indésirables enregistrés.

Fréquence des événements indésirables sollicités locaux (SoAE) après l'application du vaccin par voie (IN ou IM) pour tous les groupes d'étude, soit après la première (A–C) ou la deuxième (D–F) dose. LD faible dose, MD dose moyenne, HD forte dose.

Fréquence des événements indésirables sollicités systémiques (SoAE) après l'application du vaccin par voie (IN ou IM) pour tous les groupes d'étude, soit après la première (A–C) ou la deuxième (D–F) dose. LD faible dose, MD dose moyenne, HD forte dose.

Sur les 625 EI, 552 (88,3 %) étaient d'intensité légère, 68 (10,9 %) modérés et seulement 5 (0,8 %) événements d'intensité sévère ont été enregistrés (aucun SoAE grave n'a été enregistré). Les événements indésirables graves présentés dans la Fig. 1 supplémentaire sont survenus chez un seul individu pour la dose élevée IM / IM, deux individus pour la dose élevée IN / IN et un individu pour la dose moyenne IN / IM, tous après le premier dose. Les événements comprenaient la dysménorrhée, la léthargie, les douleurs abdominales, la fatigue et la somnolence. Comme mentionné ci-dessus, aucun décès ou événement indésirable significatif/grave n'a été signalé, et aucune altération des signes vitaux ou événement cliniquement significatif n'a été signalé.

Pour déterminer l'immunogénicité du vaccin à différentes doses et par différentes voies de vaccination, nous avons d'abord effectué des tests immuno-enzymatiques (ELISA) contre le domaine S1 de la protéine de pointe (Fig. 5). S1 a été choisi comme cible car ce sous-domaine de la pointe comprend le domaine N-terminal et le RBD, qui héberge la plupart des épitopes neutralisants. De plus, un ELISA commercial fiable se concentrant sur cette cible était disponible localement. Pour le schéma de vaccination IM-IM, peu d'induction d'anticorps anti-S1 a été observée après la première dose. Cependant, la deuxième dose a augmenté les titres jusqu'à une réactivité élevée dans le groupe HD et une réactivité quelque peu inférieure dans les groupes MD et LD. Comme prévu, la réponse après la vaccination IN était plus faible et une réactivité substantielle n'a été détectée que dans le groupe HD après le rappel, 56 % des individus du groupe ayant des titres détectables. Enfin, dans le régime IN-IM, la réactivité était similaire au régime IM-IM, avec un taux de réponse de 89 % après le rappel. Les titres d'anticorps induits par le régime HD IM-IM étaient, en général, comparables ou supérieurs aux titres des individus convalescents.

Les anticorps dirigés contre la sous-unité S1 de la protéine de pointe (qui contient le domaine de liaison au récepteur (RBD)) ont été mesurés dans le sérum des vaccinés par ELISA au départ et 14, 21, 28 et 42 jours après l'administration de la première dose de vaccin. Les personnes recevant le régime IM-IM (colonne de gauche), le régime IN-IN (colonne du milieu) ou IN-IM (colonne de droite) avec une dose élevée (rangée du haut), une dose moyenne (rangée du milieu) ou une dose faible (rangée du bas ligne) du vaccin sont affichés. Des échantillons de sérum humain convalescent (HCS) ont été ajoutés en tant que témoins supplémentaires. La limite de détection (LoD) est indiquée par la ligne pointillée horizontale. Les barres indiquent la moyenne géométrique et l'erreur indique les intervalles de confiance à 95 %. Les valeurs négatives sont indiquées comme la moitié de la LoD. La signification statistique est indiquée comme suit : *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ANOVA de Friedman suivie du test de comparaison multiple de Dunn.

Alors que les anticorps de liaison sont des indicateurs importants de l'immunogénicité et ont été corrélés avec la protection36,37, nous voulions également déterminer les titres d'anticorps fonctionnels. Un test de neutralisation n'était pas disponible pour cette analyse intermédiaire, mais nous avons effectué un test de substitution, qui mesure l'inhibition de l'interaction entre le RBD et l'ACE238. Les titres détectés dans ce test reflètent les résultats du test de liaison (Fig. 6). Pour le groupe HD IM-IM, la première vaccination n'a augmenté que légèrement le titre inhibiteur chez deux sujets. Cependant, une forte activité inhibitrice a été observée à des moments post-rappel. Cela a également été observé dans les groupes MD et LD, bien qu'une plus grande variabilité y ait été détectée. Pour les groupes IN-IN, peu d'activité inhibitrice a été détectée, et uniquement chez les sujets du groupe HD. Les groupes IN-IM ont montré un phénotype intermédiaire, tous les individus du groupe HD ayant des anticorps inhibiteurs post-boost. Le taux de réponse dans le groupe MD était plus faible et seulement 20 % des individus du groupe LD avaient une activité supérieure à la limite de détection. L'inhibition dans le régime HD IM-IM était, en général, comparable à l'inhibition des individus convalescents. Cependant, ce test ne nous permet pas de déterminer les différences entre les groupes avec des réponses très fortes en raison de sa plage dynamique limitée. Il n'est donc pas possible de dire s'il y avait de réelles différences entre les IM-IM HD et les groupes convalescents qui avaient les deux titres à la limite supérieure de quantification. En résumé, une fréquence élevée de sujets a répondu avec des anticorps de liaison et d'inhibition dans les régimes IM-IM, tandis que des fréquences modérées à élevées ont été détectées dans le groupe HD IN-IM (Fig. 2 supplémentaire). En guise de mise en garde, l'étude n'a pas été conçue pour être alimentée afin de trouver des différences entre les groupes, en particulier lorsque les différences étaient faibles.

Les anticorps se liant au domaine de liaison au récepteur (RBD) qui inhibaient son interaction avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) ont été évalués dans le sérum des vaccinés à l'aide d'un test d'inhibition de l'interaction RBD-ACE2 au départ et 14, 21, 28 et 42 jours après l'administration de la première dose de vaccin. Les personnes recevant le régime IM-IM (colonne de gauche), le régime IN-IN (colonne du milieu) ou IN-IM (colonne de droite) avec une dose élevée (rangée du haut), une dose moyenne (rangée du milieu) ou une dose faible (rangée du bas ligne) du vaccin sont affichés. Des échantillons de sérum humain convalescent (HCS) ont été ajoutés en tant que témoins supplémentaires. Le seuil établi pour la positivité (30 %) dans ce test est indiqué par la ligne pointillée horizontale. Le seuil a été déterminé par le fabricant, et cela a été validé avec un contrôle négatif et des sérums de convalescence par l'INER. Les barres indiquent la moyenne géométrique et l'erreur indique les intervalles de confiance à 95 %. La signification statistique est indiquée comme suit : *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001, ANOVA de Friedman suivie du test de comparaison multiple de Dunn.

Il a été démontré que les réponses immunitaires cellulaires sont importantes pour la protection contre le SRAS-CoV-2, en particulier lorsque les titres d'anticorps neutralisants sont faibles39. Ici, nous avons évalué les réponses immunitaires cellulaires spécifiques en déterminant le pourcentage de cellules CD3 +, CD4 + et CD8 + qui ont produit de l'interféron-γ (IFN-γ) lors de la stimulation avec la protéine de pointe. Une induction significative de cellules CD3 + productrices d'IFN-γ a été détectée dans les trois schémas de vaccination HD, mais pas dans les groupes MD et LD lors de la comparaison du jour 42 avec le jour 0 (Fig. 7). Alors qu'une tendance a été observée pour les cellules CD4+ productrices d'IFN-γ dans les groupes HD IM-IM et IN-IN, l'augmentation n'était statistiquement significative que pour le groupe IN-IM HD. Aucune augmentation significative n'a été trouvée pour les CD4+ dans les groupes MD et LD. Pour les cellules productrices d'IFN-γ CD8 +, une tendance a également été observée pour le groupe IM-IM HD, et l'induction était significative pour les groupes HD IN-IN et IN-IM mais pas pour les groupes MD et LD. En tant que contrôle de la spécificité du test, une comparaison des cellules stimulées par le milieu et les pointes a été effectuée (Figs. 3, 4 et 5 supplémentaires). La plupart des participants avaient des niveaux indétectables de lymphocytes T CD3+, CD3+CD4+ et CD3+CD8+ activés lors de la stimulation avec le milieu.

Les PBMC ont été prélevés chez les vaccinés au départ et 42 jours après l'administration de la première dose de vaccin. Les personnes recevant le régime IM-IM (colonne de gauche), IN-IN (colonne du milieu) ou IN-IM (colonne de droite) stratifiées par dose de vaccin reçue (faible, moyenne ou élevée) sont présentées. Les lymphocytes T CD3 + activés (rangée du haut), CD4 + (rangée du milieu) et CD8 + (rangée du bas) ont été déterminés par cytométrie en flux après 18 h d'incubation avec une protéine de pointe recombinante. Les fréquences des lymphocytes T produisant l'interféron-γ (IFN-γ) sont présentées. La signification statistique est indiquée comme suit : *P < 0,05, **P < 0,01, test des rangs signés de Wilcoxon.

Comme décrit ci-dessus, des percées d'infections se sont produites au cours des 42 premiers jours suivant la vaccination. Au jour 42, 10 cas ont été détectés parmi les groupes, sans tendance apparente dépendante de la dose ou de la voie d'administration (tableau 4). Les 10 cas étaient symptomatiques, les symptômes étaient légers et aucun n'a nécessité d'hospitalisation ; 50 % des cas sont survenus avant la deuxième dose et les autres 50 % des cas sont survenus après la deuxième dose.

L'évaluation de l'innocuité et de l'immunogénicité se poursuivra pendant 12 mois, avec un échantillonnage pour l'immunogénicité prévu à 90, 180 et 365 jours.

Le NDV-HXP-S peut être produit à faible coût et à grande échelle à l'aide de procédés traditionnels de production de virus de la grippe à base d'œufs. La capacité de production du virus de la grippe est disponible à l'échelle mondiale dans les pays à revenu élevé, mais également dans les PRITI32. En outre, les producteurs de vaccins vétérinaires disposent souvent d'une capacité de production à base d'œufs, qui peut être adaptée à la production de vaccins humains conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF). Le développement d'AVX/COVID-12-HEXAPRO pourrait donc atténuer le besoin mondial non satisfait de doses supplémentaires de vaccin contre la COVID-19. Il est important de noter que la conception supérieure de l'antigène de pointe du vaccin SARS-CoV-2 à vecteur NDV31 est un avantage supplémentaire. De plus, comme démontré ici, le vaccin SARS-CoV-2 vivant à vecteur NDV peut être administré par la voie IN. Bien que l'évaluation de l'immunité muqueuse ne fasse pas partie de ce rapport provisoire en raison d'un manque d'échantillons de base et d'un test correctement qualifié, la vaccination intranasale est connue pour induire une immunité muqueuse qui peut potentiellement conduire à une immunité stérilisante et à un blocage complet de la transmission. En outre, le profil de réactogénicité favorable (tel que décrit ici et dans la réf. 34), qui s'apparente à celui des vaccins contre le virus de la grippe, rend le vaccin à base de NDV probablement plus tolérable que les vaccins à ARNm ou à vecteur adénovirus40,41,42,43. Par exemple, pour le vaccin ARNm-127340, une fièvre atteignant 39,6 °C a été signalée après la deuxième dose, alors qu'aucun cas n'a été signalé pour AVX/COVID-12-HEXAPRO. Pour l'ARNm-1273, les événements systémiques modérés et sévères ont atteint 90 %, au moins pour les doses moyennes et élevées après la deuxième vaccination40 par rapport à AVX/COVID-12-HEXAPRO où les SoAE systémiques comparables étaient modérés uniquement et observés à un maximum de 20 %. De même, la réactivité d'AVX/COVID-12-HEXAPRO est favorable par rapport au ChAdOx1 nCoV-1943, où au moins 50 % des événements systémiques étaient modérés ou sévères et une fièvre de 38 à 39 °C a été observée, y compris chez les personnes atteintes traitement au paracétamol.

Ici, nous avons démontré que l'administration d'AVX/COVID-12-HEXAPRO vivants est sûre et bien tolérée à tous les niveaux de dose. Cependant, seul le schéma vaccinal MH a induit des réponses immunitaires cellulaires et anticorps notables lorsqu'il est administré via les voies IM-IM ou IN-IM, comparables à celles des personnes convalescentes. Les réponses immunitaires cellulaires ont été induites par la voie IN-IN, mais les réponses immunitaires systémiques n'étaient pas aussi robustes. La faible réponse systémique chez les individus naïfs après l'administration d'IN-IN était attendue, et ces résultats reflètent dans une certaine mesure ceux obtenus avec AVX/COVID-12-HEXAPRO vivant dans les modèles de porc et de rat33,35. Cependant, nous nous attendrions à ce que l'administration d'IN en tant que dose de rappel chez les personnes ayant reçu des régimes de vaccination réguliers dans le passé soit plus efficace, et nous nous attendrions également à ce que de fortes réponses immunitaires muqueuses puissent, en fait, être très efficaces pour protéger contre l'infection et transmission. Malheureusement, dans ce rapport intermédiaire, en raison d'un manque d'échantillons de référence et d'un test correctement qualifié pour les IgA sécrétoires sur le site, ces titres d'IgA muqueuses n'ont pas pu être évalués. Compte tenu de l'immunogénicité robuste et de la haute tolérance des régimes de vaccination HD IM-IM et IN-IM, il est justifié de développer davantage ces deux modalités dans des essais de phase II. Le régime IN-IM est particulièrement attrayant car il induit probablement une immunité à la fois systémique et muqueuse. Cependant, sa mise en oeuvre peut être plus complexe car deux formulations doivent être utilisées et administrées par deux voies différentes. Néanmoins, il peut être intéressant de mettre en œuvre cette stratégie dans des populations encore naïves, par exemple chez les enfants. Il est important de noter qu'étant donné la forte séroprévalence du SRAS-CoV-2 dans de nombreuses régions du monde et compte tenu de la nécessité de doses de rappel dans une partie de la population (personnes âgées, immunodéprimées, agents de santé, etc.), les schémas de vaccination MH doivent certainement également être évalué chez les personnes ayant une immunité préexistante, probablement sous forme d'administrations IM ou IN uniques. Actuellement, un essai de rappel à dose unique est en cours à Mexico sur la base des données rapportées ici avec une vaccination IM ou IN HD, et une étude de phase II/III basée sur le schéma HD IM a également débuté au Mexique avec la partie de phase III maintenant entièrement inscrit.

Notre étude a plusieurs limites. Les tests de neutralisation quantitatifs avec le SARS-CoV-2 authentique n'ont pas pu être effectués sur le site de l'étude au moment de l'analyse en raison de restrictions de biosécurité. De plus, dans cette analyse intermédiaire, l'activité neutralisante contre les variantes préoccupantes n'a pas pu être évaluée. Un autre aspect qui n'a pas été évalué est l'excrétion virale et la stabilité du gène S in vivo ainsi que l'immunité anti-vecteur induite. Ces aspects seront explorés dans une étude parallèle en cours aux États-Unis (NCT05181709). Cependant, sur la base des données de nos expériences sur les porcs et des données sur les primates non humains dans la littérature, nous nous attendons à une excrétion minimale et à aucune transmission du virus vaccinal à d'autres33,44. De plus, nous n'avons pas été en mesure de comparer directement les réponses immunitaires induites par le NDV-HXP-S vivant à celles induites par les vaccins SARS-CoV-2 inactivés à vecteur NDV34 ou à celles observées après l'administration d'autres vaccins COVID-19 autorisés/licenciés. Nous prévoyons d'effectuer ces tests supplémentaires et des comparaisons directes à des moments ultérieurs dès que les réactifs et les matériaux seront disponibles. Jusqu'à présent, l'évaluation des anticorps muqueux n'a pas non plus été possible. Enfin, il s'agissait d'une étude ouverte non randomisée sans groupe témoin placebo, qui est plus sujette aux biais par rapport aux études randomisées et en double aveugle.

En conclusion, nous montrons que le vaccin vivant AVX/COVID-12-HEXAPRO a un profil d'innocuité remarquablement indépendant de la dose et de la voie d'administration avec une fréquence et une intensité faibles. De plus, les schémas de vaccination HD IM-IM et IN-IM ont montré des preuves solides d'immunogénicité, justifiant la poursuite du développement de ce vaccin candidat. Enfin, il est important de noter que la technologie du vecteur NDV se prête à des changements rapides dans les antigènes exprimés, permettant aux changements de souche de correspondre aux variantes virales émergentes. Des versions spécifiques bêta, delta et gamma de NDV-HXP-S ont déjà été testées en préclinique45, et des versions BA.1, BA.2, BA.5, BQ.1.1 et XBB.1.5 ont également été développées.

L'étude de phase I (clinicaltrials.gov #NCT04871737) a été conçue pour évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du NDV-HXP-S administré via trois stratégies de vaccination différentes : vaccination intramusculaire au jour 0 et au jour 21, vaccination intranasale au jour 0 suivie d'une vaccination intramusculaire au jour 21 et vaccination intranasale au jour 0 et au jour 21. De plus, trois niveaux de dose différents ont été testés, 107,0–107,49 doses infectieuses d'œufs à 50 % (DIE50, faible dose (LD)), 107,5–107,99 DIE50 (dose moyenne, MD) et 108,0–108,49 EID50 (dose élevée, HD), ce qui donne neuf groupes de 10 participants chacun (tableau 1). Des participants féminins et masculins âgés de 18 à 55 ans sans immunité préalable contre le SRAS-CoV-2 ont été recrutés. Le protocole a été conçu par ProcliniQ Investigación Clínica, SA de CV avec la contribution de l'Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) et du Laboratorio Avi-Mex, SA de CV (Avimex®), ce dernier en tant que sponsor avec l'aide statistique d'iLS Clinical Recherche, SC L'étude a été approuvée par la Commission fédérale pour la protection contre les risques sanitaires (COFEPRIS) au Mexique sous le numéro 213300410A0063/2021, après approbation par les comités d'éthique, de biosécurité et de recherche du site de recherche clinique Hospital Medica Sur (03-2021 -CI/CEI/CB-156) en pleine conformité avec la réglementation mexicaine et selon les principes de la Déclaration d'Helsinki et des bonnes pratiques cliniques. Les échantillons pour les tests immunologiques ont été traités à l'Institut national des maladies respiratoires (INER) à Mexico.

Les critères de jugement principaux consistaient à évaluer l'innocuité des trois concentrations (titres viraux) et des trois voies d'administration dans neuf groupes. Les mesures d'immunogénicité, y compris l'induction d'IgM et d'IgG, les anticorps neutralisants, les réponses cellulaires et l'induction de l'immunité muqueuse (IgA mucosale, IgA neutralisante), étaient des résultats secondaires.

Les critères d'inclusion de l'étude étaient : les adultes de 18 à 55 ans ; aucune maladie respiratoire au cours des 21 derniers jours précédant l'administration de la première dose ; un indice de masse corporelle compris entre 18,0 et 29,0 kg/m2 (inclus) ; RT-PCR négatif pour l'infection par le SRAS-CoV-2 ; test négatif pour les anticorps anti-SARS-CoV-2 ; Saturation en O2 ≥92 % par oxymétrie de pouls ; tomodensitométrie normale du thorax ; aucun symptôme d'antécédents cliniques et examen physique normal lors de la visite de dépistage ; valeurs des tests de laboratoire dans les plages normales pour l'analyse d'urine, les enzymes hépatiques, les tests de la fonction rénale, le cholestérol et les triglycérides, la glycémie à jeun et l'hématologie ; test négatif pour l'AgHBs, les anticorps anti-VHC et anti-VIH-1 ; test VDRL négatif ; électrocardiogramme normal ; test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer ; accord de tous les volontaires sexuellement actifs pour utiliser des contraceptifs hautement efficaces pendant la période d'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du vaccin expérimental ; et l'engagement de tous les participants à maintenir une distance sociale, à utiliser un masque et à se laver fréquemment les mains avec du savon ou du gel antibactérien pendant la période d'étude. Des exceptions aux limites dans les déterminations de laboratoire ont été autorisées selon le jugement de l'investigateur.

Les critères d'exclusion comprenaient des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie à l'un des ingrédients du vaccin ; une histoire de réaction anaphylactique sévère ; un antécédent de convulsions ; des antécédents de maladies chroniques ou de cancer ; vaccination contre le SRAS-CoV-2 avec des vaccins approuvés ou expérimentaux ; participation à toute autre étude avec une intervention expérimentale au cours des 3 derniers mois ; administration de tout autre médicament ou préparation à base de plantes au cours des 30 derniers jours ; tout vaccin administré au cours des 30 derniers jours, y compris le vaccin antigrippal ; fièvre au dépistage ; transfusion sanguine ou transfusion de composants sanguins au cours des 4 derniers mois ; activité régulière liée au travail, à l'interaction sociale ou au divertissement qui représente un risque d'exposition au SRAS-CoV-2 supérieur à celui de la population générale, selon le jugement de l'investigateur ; toxicomanie et alcoolisme; toute condition médicale ou non médicale qui pourrait interférer avec la sécurité du patient et la conformité à l'étude ou l'interprétation des données, selon le jugement de l'investigateur.

Cette étude de phase I a été conçue comme une étude ouverte non randomisée sans groupe témoin placebo. Quatre-vingt-dix volontaires ont été affectés à l'un des neuf groupes de traitement dans l'ordre d'inscription selon le tableau 1. La première intervention de chaque groupe de traitement a été faite séquentiellement sur 18 sujets sentinelles, selon le tableau 2. Les 18 premiers sujets (S1-S18) ont reçu une dose progressivement du titre viral le plus faible au titre viral le plus élevé avec pas plus d'un sujet par jour, par dosage et voie d'administration. Les données de sécurité des sujets sentinelles ont ensuite été évaluées par un Safety Data Monitoring Committee (SDMC) indépendant avant d'autoriser l'administration de la première dose de vaccin au reste des sujets, qui ont ensuite été enrôlés séquentiellement, selon le tableau 3. Le SDMC a également ont évalué les données de sécurité de la cohorte complète après la première dose avant l'administration de la seconde dose au 19ème sujet enrôlé (premier hors groupe sentinelle) au jour 21 après la première dose.

Il y a eu une déviation avec l'un des sujets qui a rapporté des résultats négatifs aux tests PCR et IgG/IgM pour le SRAS-CoV-2 lors du dépistage et qui a donc été inscrit à l'essai clinique et a reçu la première dose de vaccin intramusculaire (jour 0) en le groupe à faible dose (DL). Cependant, un test ultérieur d'anticorps anti-spike, après l'administration du vaccin, a montré un taux d'anticorps faible mais positif (148,8 AU/mL, Elecsys® Anti-SARS-CoV-2 S, Roche Diagnostics). Les enquêteurs ont examiné le cas et ont estimé qu'il était dans le meilleur intérêt du sujet de rester dans l'étude puisque la sécurité du sujet n'était pas à risque et que la vaccination pour le groupe d'âge auquel appartient le sujet était au moment de l'étude. non disponible dans le cadre du programme national de vaccination mexicain. Cette décision serait également conforme à une obligation éthique de surveiller correctement la sécurité du volontaire. Le sujet a consenti à poursuivre sa participation à l'étude avec l'autorisation du promoteur. Les données d'innocuité ont été incluses dans l'analyse d'innocuité, mais les données d'immunogénicité de ce sujet n'ont pas été prises en compte pour l'évaluation de l'immunogénicité.

Pour les sujets ayant reçu la première dose par voie intranasale (IN), la deuxième dose a été administrée en alternant la voie d'administration. Le premier sujet a reçu la deuxième dose par voie IN, suivi du deuxième sujet, qui a reçu la dose par voie IM. Cette alternance s'est poursuivie jusqu'à ce que les groupes IN/IN et IN/IM aient été dosés à chaque niveau de dose, selon le tableau 1. Tous les sujets qui ont reçu la première dose par IM ont également reçu la deuxième dose par IM afin de compléter l'IM/IM correspondant. groupes.

Comme circonstance supplémentaire autour du protocole, il est important de souligner que l'étude a été menée presque simultanément avec une vague de COVID-19 au Mexique entraînée par l'émergence de la variante B.1.617.2 (Delta) à Mexico46. Cette circonstance a affecté l'essai clinique car certains des participants ont été infectés soit entre la première et la deuxième dose, soit après l'administration de la deuxième dose, comme indiqué dans le tableau 4.

Selon ce qui précède, le N total pour l'évaluation de la sécurité était de 91 participants, et pour les évaluations de l'immunogénicité, le N était variable par groupe puisque les sujets qui ont contracté une infection (voir tableau 4) ont été exclus des analyses, et leurs données ne sont pas incluses dans le chiffres de l'analyse immunitaire.

Comme mentionné ci-dessus, AVX/COVID-12-HEXAPRO (Patria) est un vaccin SARS-CoV-2 basé sur le virus de la maladie de Newcastle (NDV) basé sur la souche vaccinale LaSota de NDV28,29,30. Il a été conçu pour exprimer une version de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, qui comprend six mutations de la proline et une suppression du site de clivage polybasique, maintenant la pointe dans une conformation stable de pré-fusion31. De plus, l'ectodomaine de la pointe SARS-CoV-2 a été greffé sur les domaines transmembranaires et cytoplasmiques de la protéine de fusion NDV pour assurer une incorporation optimale dans le virion de la maladie de Newcastle. Le vaccin a été obtenu comme indiqué28,29,30,33 et fabriqué selon les bonnes pratiques de fabrication dans les installations approuvées par COFEPRIS du Laboratorio Avi-Mex, SA de CV à Mexico. Le vaccin a été formulé sans adjuvant en trois titres viraux différents par dose (LD, MD, HD), comme décrit ci-dessus. Pour l'administration intramusculaire (IM), il a été formulé dans des flacons à dose unique avec le titre viral correspondant contenu dans 0,5 ml pour une administration en une seule injection dans le muscle deltoïde. Dans le cas de l'administration intranasale (IN), il a été formulé en flacons unidoses sous la forme d'une solution de 0,2 mL contenant le titre viral correspondant pour l'administration de 0,1 mL dans chaque narine. Les vaccins formulés comme décrit ont été conservés sous réfrigération (4 °C).

La dose intramusculaire de 0,5 ml a été administrée au moyen d'une seringue et d'une aiguille ordinaires, et pour la voie intranasale de 0,2 ml, un pulvérisateur nasal couplé à la seringue (MAD Nasal™ Intranasal Mucosal Atomization Device) a été utilisé à la place.

L'étude a été menée à l'hôpital Medica Sur à Mexico. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque participant, tel qu'approuvé par la COFEPRIS, pour participer volontairement à l'étude pendant 12 mois, comprenant 11 visites sur le site plus au moins six appels téléphoniques de suivi programmés en fonction de la date de la première visite.

Une visite de dépistage a été effectuée 3 jours avant la vaccination, où chaque participant a subi un historique médical complet et un examen. Un historique médical a été obtenu, y compris un enregistrement de tous les vaccins et médicaments reçus au cours des 30 derniers jours et des activités quotidiennes qui présentaient un risque élevé d'infection par le SRAS-CoV-2. L'examen physique comprenait la mesure des signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et température), la saturation en oxygène, le poids et la taille. Lors de la visite de sélection, les participants ont également été soumis à des tests d'urine et de sang, à l'hématologie, à la numération globulaire, aux tests de la fonction rénale et hépatique, aux lipides sanguins et aux tests de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), des virus de l'hépatite B et C et de la syphilis, tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer, électrocardiogramme et scanner thoracique. De plus, les participants ont été soumis à des tests COVID-19 (acide nucléique-GeneFinderTM COVID-19 Plus RealAmpKit et anticorps, comme ci-dessus) pour exclure une infection antérieure ou active, car une telle infection faisait partie des critères d'exclusion. De plus amples détails sur l'éligibilité sont fournis dans le protocole d'essai (Annexe supplémentaire 1).

Les sujets éligibles ont été recrutés et ont reçu la première dose de vaccin correspondant à leur groupe et ont reçu un journal du patient lors de la visite de base (J0). Les signes vitaux ont été mesurés avant l'administration de chaque dose et à 90 minutes par la suite. Les sujets ont été observés sur place pendant cette période. D'autres entretiens téléphoniques quotidiens ont été menés des jours 1 à 6 pour la collecte des données de sécurité, et les participants sont retournés sur le site au jour 7 (J7) après l'administration de la première dose (J0), suivis de visites programmées les jours 14, 21, 28, 42, 90, 180 et 365. Toutes les visites sur place comprenaient la mesure des signes vitaux, du poids et la détermination de l'indice de masse corporelle (IMC). Les visites des jours 7 à 90 comprenaient des laboratoires de sécurité, et les anomalies ont été signalées comme des événements indésirables selon leur nature. Les données pour les visites aux jours 90, 180 et 365 ne sont pas encore disponibles car l'essai est toujours en cours.

Les visites aux jours 14, 21, 28, 42, 90, 180 et 365 comprennent un prélèvement sanguin pour les anticorps IgM–IgG–IgA, les anticorps neutralisants et les réponses des lymphocytes T. De plus, les sujets ayant reçu au moins une dose IN ont également fourni des échantillons de salive et d'écouvillonnage nasal à ces mêmes dates. Selon le protocole de l'étude, des échantillons basaux de salive et de sécrétions nasales n'ont pas été prélevés car il n'y avait pas d'infection antérieure et les anticorps spécifiques étaient probablement négatifs.

Un test PCR a également été effectué avant l'application de la deuxième dose d'AVX/COVID-12-HEXAPRO. Comme décrit ci-dessus, les participants positifs pour l'infection par le SRAS-CoV-2 ont été pris en compte pour l'évaluation de la sécurité mais exclus de l'analyse de l'immunogénicité.

Les événements indésirables ont été documentés sur la base de termes standardisés (MedDRA) et classés en événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG), tous deux définis par les définitions des bonnes pratiques cliniques ICH/E6R2. Les événements indésirables sollicités (Solicited Adverse Events (SoAE)) ont été définis dans le protocole comme ceux qui sont apparus dans les 7 jours suivant la vaccination et classés comme "locaux" lorsqu'ils sont liés à l'injection ou à l'administration intranasale (inflammation, rougeur, augmentation locale de la température, démangeaisons, fièvre légère ) ou « systémiques » ou liés à la maladie COVID-19 (fièvre, frissons, toux, difficultés respiratoires, douleurs musculaires ou articulaires, maux de tête, anosmie, agueusie, odynophagie, congestion ou sécrétion nasale, nausées ou vomissements, diarrhée ou fatigue).

Le nombre et le pourcentage d'EI, d'EIG et de SoAE ont été enregistrés après chaque administration de vaccin. Les SoAE ont été considérés comme associés à la vaccination et évalués 7 jours après chaque vaccination, tandis que les EI ont été évalués après 21 jours de vaccination. L'intensité des AE était généralement enregistrée comme faible, légère ou sévère selon le protocole. Les anomalies cliniquement pertinentes dans les tests de laboratoire ou à l'examen physique ont été enregistrées par groupes, puis corrélées à la dose de vaccin et à la voie d'administration.

Des échantillons de sang, des exsudats nasaux et des échantillons de salive ont été obtenus comme décrit ci-dessus, selon le groupe, sur le site de recherche clinique et transportés à l'INER à température ambiante. Les échantillons de sang ont été traités dans les deux heures et demie suivant la ponction veineuse. Des échantillons biologiques ont été prélevés avant et 14, 21, 28 et 42 jours après la première vaccination.

Le sang veineux a été obtenu en utilisant des procédures standard et a été collecté dans des tubes séparateurs (tubes Vacutainer SST BD, Franklin Lakes, NJ, USA). Les tubes Vacutainer ont été centrifugés à 620 x g (centrifugeuse : Rotanta 460R ; Rotor : 5624, Hettich, Tuttlingen DE) pendant 10 min pour séparer le sérum. Le sérum a ensuite été retiré de la partie supérieure du tube, aliquoté et stocké à -20 ° C jusqu'à utilisation.

Échantillons de sérum de personnes convalescentes (N = 51, prélevés à une médiane de 41 jours après le début (écart type 12 jours, plage de 21 à 65 jours)) avec une infection par le SRAS-CoV-2 confirmée par PCR de transcription inverse en temps réel (RT- PCR) ont été prélevés après récupération le jour de la reprise des activités régulières pour servir de témoins positifs pour la validation des techniques et des échantillons de sérum d'individus sains obtenus entre 2014 et 2018 (prépandémie) ont été utilisés comme témoins négatifs pour la validation des techniques uniquement ( Numéro de protocole approuvé par l'INER B20-21 et B22-12). Des échantillons de sérum de convalescence ont été prélevés sur des personnes atteintes d'une maladie légère à modérée qui présentaient l'un des divers signes et symptômes de la COVID-19 (fièvre, toux, mal de gorge, maux de tête, douleurs musculaires, perte de goût et d'odorat, dyspnée ou imagerie thoracique anormale) et preuve de maladie des voies respiratoires inférieures lors de l'évaluation clinique. Quinze des 51 échantillons dont un volume suffisant était disponible ont été utilisés pour la comparaison des titres.

Tous les échantillons de sang et les produits sanguins, les exsudats nasaux et la salive ont été manipulés dans un laboratoire BSL-2 avec l'utilisation d'un équipement de protection individuelle approprié et des précautions de sécurité en utilisant des protocoles de traitement approuvés par le Comité institutionnel de biosécurité de l'INER.

Le sang veineux a été prélevé dans des tubes d'héparine sodique (tubes Vacutainer BD, Franklin Lakes, NJ, États-Unis) et dilué 1:1 en deux heures et demie pour la stimulation du sang total avec 0,99 μg/mL de sous-unité S1 de la protéine de pointe (RayBiotech, Peachtree Corners, GA) en présence d'anti-CD28/CD49d (BD, San Jose CA) pendant 18 h 20 min à 37 °C dans 5 % de CO2.

L'IgG spécifique de S1 dans les échantillons de sérum a été mesurée à l'aide de deux kits commerciaux d'EuroImmun, en suivant les instructions du fabricant et en utilisant un analyseur (Euroimmun AG, Lübeck, Allemagne). Les échantillons de sérum ont été dilués au 1:100 et 100 μL d'échantillons, de calibrateur, de contrôle négatif et positif ont été ajoutés à chaque puits et incubés à 37 ° C pendant 60 min. Cette étape a été suivie de trois lavages en utilisant 300 µL de tampon de lavage par puits. Ensuite, 100 μL d'IgG anti-humain, marqué à la peroxydase, ont été ajoutés et incubés à 37 ° C pendant 30 min pour la détection des IgG. Les plaques ont ensuite été lavées avant l'ajout de 100 μL de solution de substrat. Après incubation pendant 30 min à température ambiante, 100 μL de solution d'arrêt ont été ajoutés et la densité optique (DO) a été lue à 450 nm dans l'analyseur (EuroImmun) dans les 30 min après l'ajout de la solution d'arrêt. Les résultats ont été rapportés comme le rapport entre l'extinction de l'échantillon et l'extinction du calibrateur, et un rapport >1,1 était considéré comme positif47. Pour l'analyse du sérum, des dilutions en série doubles ont été traitées comme décrit ci-dessus, et le titre final a été calculé comme la concentration sérique la plus diluée qui a donné un rapport> 1,1. La limite de détection était de 1:100 ; les échantillons dont l'activité était inférieure à la limite de détection se sont vu attribuer un titre de 1:50 à des fins de représentation graphique. Les échantillons passés sur plusieurs plaques ont été calibrés à l'aide d'une solution de calibrage fournie par le fabricant.

Pour déterminer la présence d'anticorps qui bloquent l'interaction entre le domaine de liaison du récepteur de pointe (RBD) et le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), nous avons utilisé une interaction entre le domaine de liaison du récepteur (RBD) et l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). test d'inhibition (RAIIA). La configuration utilisée était un test commercial de GenScript, qui est un test de neutralisation de substitution à base de protéines38. Les échantillons ont été analysés selon les instructions du fabricant (GenScript version RUO 3.0 mise à jour 01/02/2021). En bref, les échantillons et les contrôles ont été dilués au 1:10 dans le tampon d'échantillon du kit et mélangés au 1:1 avec un fragment RBD recombinant SARS-CoV-2 conjugué à la peroxydase de raifort (HRP) (HRP-RBD) et incubés à 37 ° C pendant 30 min pour permettre la liaison des anticorps circulants à HRP-RBD. Le mélange a ensuite été ajouté à la plaque de capture, qui a été pré-enduite de la protéine ACE2 humaine. HRP-RBD non lié, ainsi que tout HRP-RBD lié à un anticorps non neutralisant, a été capturé sur la plaque tandis que les complexes anticorps de neutralisation-HRP-RBD circulants sont restés dans le surnageant et sont éliminés pendant le lavage. Ensuite, une solution de 3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine (TMB) a été ajoutée. En ajoutant la solution d'arrêt, la réaction a été désactivée et les plaques ont été lues à 450 nm à l'aide de l'analyseur 1 (EuroImmun). L'absorbance d'un échantillon est inversement corrélée au blocage des interactions RBD-ACE2. Les résultats sont exprimés en pourcentage (%) d'inhibition, et une inhibition de 30 % a été utilisée comme seuil38.

Le sang total dilué 1:1 a été stimulé avec le milieu Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Lonza, Walkersville, MD) avec 0,99 μg/mL de sous-unité S1 de protéine de pointe (RayBiotech, Peachtree Corners, GA) en présence d'anti- CD28/CD49d (BD, San Jose CA) pendant 18 h 20 min à 37 °C dans 5 % de CO2. GolgiStop (BD, San José, CA) a été ajouté et les échantillons ont été cultivés en plus pendant 4 h. Cette protéine recombinante S1 a été choisie parmi trois protéines de pointe différentes testées dans des expériences préliminaires ; les peptides se chevauchant n'étaient pas disponibles sur le site local. Le milieu a été utilisé comme contrôle négatif, et 10 µg/mL de phytohémagglutinine (PHA, Sigma-Aldrich) comme contrôle positif. Les échantillons ont été lavés avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) sans Ca2+ et Mg2+ (Lonza) et colorés avec le kit de coloration des cellules mortes proche infrarouge Live/Dead pour une excitation de 633 ou 635 nm (Invitrogen, Eugene, OR) pendant 15 min à température ambiante dans le noir. Ensuite, les globules rouges (RBC) ont été lysés avec un tampon de lyse RBC (BD) pendant 10 min, suivi d'une étape de lavage avec un tampon de coloration PBS sans Ca2+ et Mg2+ additionné de 1 % de sérum bovin fœtal (FBS) et de 0,1 % de NaN3. La coloration de la surface cellulaire a été réalisée à l'aide d'un cocktail d'anticorps anti-CD3, CD4 et CD8 humains dans un tampon de coloration pendant 15 min à température ambiante dans l'obscurité. Après une étape de lavage supplémentaire avec un tampon de coloration, les cellules ont été fixées et davantage perméabilisées à l'aide de BD Cytofix/Cytoperm en suivant les instructions du fabricant. La coloration intracellulaire a été réalisée dans Cytoperm en utilisant des anticorps anti-IFN-γ humain pendant 30 min à température ambiante dans l'obscurité. Les cellules ont été lavées avec du tampon BD Perm/Wash et remises en suspension dans du PBS. Les cellules ont été conservées à 4 ° C dans l'obscurité jusqu'à l'acquisition et l'analyse. Des contrôles non colorés et de fluorescence moins un (FMO) ont été inclus. Les détails des anticorps utilisés dans le test de cytométrie en flux sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 1, et le reste des réactifs sont répertoriés dans le tableau supplémentaire 2. Au moins 200 000 événements de la région lymphocytaire dans une diffusion vers l'avant (FSC) vs diffusion latérale (SSC ) nuage de points ont été acquis dans un trieur de cellules activé par fluorescence (FACS) Aria II (BD). L'analyse a été effectuée à l'aide de FACS Diva 8.0. Les portes appliquées pour l'identification des cellules CD3+, CD4+ ou CD8+ productrices de cytokines spécifiques de l'antigène SARS-CoV-2 ont été définies à l'aide des contrôles FMO et utilisées pour la limite de détection (LOD)48. Une réponse positive dans ce test est définie comme une différence statistiquement significative entre les points dans le temps.

Les critères de jugement principaux de l'étude ont été établis comme suit :

Évaluer la sécurité de trois concentrations (107,0–7,49, 107,5–7,99, 108,0–8,49 EID50%/dose) du vaccin recombinant contre le SARS-CoV-2 basé sur un virus de la maladie de Newcastle (rNDV) administré deux fois par voie intramusculaire, deux fois par voie intranasale, ou par voie intranasale suivie d'une voie intramusculaire chez des volontaires sains

Évaluer l'immunogénicité de trois concentrations (107,0–7,49, 107,5–7,99, 108,0–8,49 EID50%/dose) du vaccin recombinant contre le SRAS-CoV-2 basé sur un virus de la maladie de Newcastle (rNDV) administré deux fois par voie intramusculaire, deux fois par voie intranasale, ou par voie intranasale suivie d'une voie intramusculaire chez des volontaires sains

Évaluer l'immunité humorale de la muqueuse nasale de trois concentrations (107,0–7,49, 107,5–7,99, 108,0–8,49 EID50 %/dose) du vaccin recombinant contre le SRAS-CoV-2 basé sur un virus de la maladie de Newcastle (rNDV)

Ce manuscrit décrit une analyse intermédiaire qui se concentre sur les données de sécurité initiales et la liaison et l'interaction ACE2/RBD inhibant les anticorps et l'immunité basée sur les lymphocytes T. D'autres lectures seront décrites dans de futures publications.

Des analyses intermédiaires étaient prévues aux jours 21, 28, 42 et après 6 et 12 mois (fin de l'étude). Ce rapport inclut les données obtenues jusqu'au jour 42. Pour les variables continues, l'ANOVA unidirectionnelle et le test t de Student ont été utilisés, et des tests non paramétriques ont été utilisés pour les variables discrètes (comptage). Les paramètres d'innocuité ont été exprimés en fréquences (%). Dans ce rapport, toutes les analyses sont uniquement descriptives, car les échantillons sont toujours en attente d'analyses supplémentaires, et les résultats rapportés ici sont de nature préliminaire. Les titres d'IgG sont rapportés par groupe sous forme de titres moyens géométriques (GMT) avec un IC à 95 % aux jours 0 (basal), 14, 21, 28 et 42. Pour les titres d'anticorps transformés de manière logarithmique, le test de Friedman ou le test de somme des rangs de Wilcoxon ont été utilisés. pour les données non distribuées normalement, et les significations entre les groupes ont été appariées et les différences évaluées avec un IC à 95 %. La proportion de sujets avec un titre supérieur à un paramètre prédéterminé pour les IgG, IgM et IgA avec un IC à 95 % aux jours 14, 21, 28, 42, 90 et 180, ainsi qu'à 12 mois, sera également analysée après la fin de l'étude. Le taux de séroconversion par rapport au titre basal a également été déterminé comme la proportion de sujets avec des titres détectés d'anticorps spécifiques pour la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 tel que déterminé par ELISA et pour évaluer la capacité des anticorps circulants à inhiber l'interaction entre RBD et ACE2. Les réponses médiées par les lymphocytes T ont été évaluées en tant que proportion de répondeurs positifs. Les détails complets de l'analyse statistique sont fournis dans le protocole d'essai (annexe supplémentaire 1) et seront effectués dans leur intégralité à la fin de toutes les procédures.

Le financement de l'étude clinique a été assuré par le Conseil national de la science et de la technologie (CONACYT, Mexique), à ​​l'exception de toute la production et de l'approvisionnement en produits vaccinaux, qui a été financé uniquement par Avimex. Le CONACYT n'a pas participé à la conception de l'essai, mais l'a évalué et a approuvé le projet par l'intermédiaire de son Comité national de recherche, de développement et d'innovation en santé publique. Le financement était géré par Avimex et utilisé pour payer tous les tests de laboratoire, les sites cliniques et les professionnels cliniques. Le CONACYT a également facilité l'identification, l'achat et l'importation de certaines fournitures et la communication avec d'autres entités du gouvernement fédéral mexicain pour faciliter l'étude.

Les échantillons testés dans cette étude sont des échantillons d'essais cliniques uniques de volume limité et ne peuvent pas être partagés.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Le gouvernement mexicain soutient Patria par le biais du CONACYT. Son directeur général et son directeur général adjoint pour le développement technologique, la coopération et l'innovation, respectivement, les Drs. Maria Elena Alvarez-Buylla Roces et Delia Aideé Orozco Hernández ont été directement responsables de la liaison interinstitutionnelle et de la facilitation générale des procédures, des évaluations des comités, de la mise en place sanitaire et de la supervision, ainsi que des approbations, des évaluations et des progrès de la conception des essais. Nous reconnaissons également le soutien plus large de diverses équipes au sein de l'Université nationale autonome du Mexique (UNAM) et de l'Institut mexicain de la sécurité sociale (IMSS). Du Laboratoire Avi-Mex, SA de CV, nous tenons à remercier les personnes suivantes pour leur soutien opérationnel : Bernardo Lozano Alcantara, Carlos Woolfolk Frias, Leticia Espinosa Gervasio, Rodrigo Yebra Reyes, Vanessa Escamilla Jimenez, Juan Pablo Robles Alvarez, Aviran Almazan Gutierrez, Aurora Bethsabe Gutierrez Balderas, Merlenne Blonde Diaz et Guadalupe Aguilar Rafael. Chez iner, nous remercions les personnes suivantes pour leur assistance technique : Liliana Figueroa Hernandez, Francisco Cruz Flores, Lizeth García Cisneros, Clauttt Hernandez Lázaro, María Angélica Velázez, Jedrigozer romdrozero Romrozero Romrozero romdrozero romdrozal Thiao Soriano Herniano Hernández, Horacio Zamudio Table et Milton Petit-fils Ponce. De ProcliniQ, nous tenons à souligner le soutien d'Enrique Camacho-Mezquita, Juan Francisco Galan-Herrera et Mariana Lopez-Martinez. Le salaire de PP a été partiellement financé par le NIH (Centers of Excellence for Influenza Research and Response, 75N93021C00014), US NIAID Grant (P01 AI097092-07) et US NIAID Grant (R01 AI145870-03). un philanthrope anonyme au mont Sinaï. La conception et la génération des réactifs utilisés dans la préparation de ce projet ont été soutenues par les Centres d'excellence pour la recherche et la réponse à la grippe (75N93021C00014) et les Centres collaboratifs d'innovation en matière de vaccins contre la grippe (75N93019C00051). Les auteurs remercient le Dr. Randy Albrecht pour la gestion de l'import/export des vecteurs du virus de la maladie de Newcastle à l'Icahn School of Medicine de Mount Sinai. Le financement a été assuré par Avimex et CONACYT.

Programme universitaire de recherche en santé (PUIS), Faculté de médecine, Université nationale autonome du Mexique (UNAM), Bâtiment des programmes universitaires, étage supérieur. Circuit de recherche scientifique S/N Ciudad Universitaria, Mexico, CP 04510, Mexique

Samuel Ponce-de-Léon

Laboratoire d'immunobiologie de la tuberculose, Institut national des maladies respiratoires (INER), Ismael Cossio Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Section XVI, CP 14080, Tlalpan, Mexique

Martha Torres, Claudia Carranza et Laura E. Carreto-Binaghi

Département des maladies infectieuses, Institut national des sciences médicales et de la nutrition "Salvador Zubirán", Vasco de Quiroga 15, Belisario Dominguez, Section XVI, 14080, Tlalpan, Mexique

Luis Enrique Soto-Ramírez et Juan José Calva

Département des maladies infectieuses et de la surveillance épidémiologique, Hospital Médica Sur, SAB de CV, Puente de Piedra 150, Toriello Guerra, 14050, Tlalpan, Mexique

Luis Enrique Soto-Ramirez

Institut national des maladies respiratoires (INER), Ismael Cossio Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Section XVI, CP 14080, Tlalpan, Mexique

Patricio Santillan-Doherty

ProcliniQ Investigación Clínica, SA de CV, Renato Leduc 155 (Xontepec 91), Toriello Guerra, 14050, Tlalpan, Mexique

Dora Eugenia Carranza-Salazar

Département de microbiologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, New York, NY, 10029, États-Unis

John Manuel Carreno, Hisaaki Kawabata, Irene Gonzalez-Dominguez, Jose Luis Martinez-Guevara, Weina Sun, Peter Palese, Adolph Garcia-Tailor & Florian Krammer

Département de recherche en microbiologie, Institut national des maladies respiratoires (INER), Ismael Cossio Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Section XVI, CP 14080, Tlalpan, Mexique

Esmeralda Juárez

Laboratoire Avi-Mex, SA de CV (Avimex), Corn 18, Emerald Farms, CP 09810, Iztapalapa, CDMX, Mexique

Luis Ramirez-Martinez, Georgina Peace De la Rose, Rosalia Vigueras-Moreno, Oscar Rojas-Martinez, Alejandro Suarez-Martinez, Gustavo Peralta-Sanchez, David Sarfati-Mizrahi, Ernesto Soto-Priante, Felipa Castro-Peralta et Bernardo Lozano-Dubernard

iLS Clinical Research, SC (iLS), Matias Romero 102 - 205 Del Valle, Benito Juárez, CP 03100, CDMX, Mexique

Alexandre Ortiz-Stern

Programme d'immunologie moléculaire microbienne, Département de microbiologie et de parasitologie, Faculté de médecine, Université nationale autonome du Mexique (UNAM), Av. Universidad 3000, Circuito Interior S/N. Cité universitaire, Coyoacán, CP.04510, Mexique

Yolanda Lopez Vidal

Département de médecine, Université de Guanajuato, 20 de Enero 929, CP 37000, León Guanajuato, Mexique

Alejandro E. Macías

Direction adjointe du développement technologique, des liens et de l'innovation, Conseil national de la science et de la technologie (CONACYT), Insurgentes Sur 1582, Crédito Constructor, CP 03940, Benito Juárez, CDMX, Mexique

Jésus Torres-Flores

Consultant Mextrategy, SAS de CV (Mextrategy), Insurgentes Sur 1079 P7-127, Christmas Eve, CP 03720, CDMX, Mexique

Hector Elias Chagoya-Cortes

Unité de recherche médicale en immunochimie. Hôpital spécialisé du Centre médical national Siglo XXI. Institut mexicain de la sécurité sociale (IMSS), Av. Cuauhtémoc 330, Doctores, CP 06720, Benito Juárez, CDMX, Mexique

Constantino Lopez-Macías

Département de médecine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, New York, NY, 10029, États-Unis

Peter Palese et Adolfo Garcia-Sastre

Institut de la santé mondiale et des agents pathogènes émergents, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, New York, NY, 10029, États-Unis

Adolfo García-Sastre

The Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, New York, NY, 10029, États-Unis

Adolfo García-Sastre

Département de pathologie, médecine moléculaire et cellulaire, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 1 Gustave L. Levy Pl, New York, NY, 10029, États-Unis

Adolfo Garcia-Sastre & Florian Krammer

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SPdL, MT, LESR, JJC, PS-D., DEC-S., CC, EJ, LEC-B., AO-S., YL-V., AEM, JT-F. et CL-M. planifié l'essai clinique et analysé les données. LR-M., GP-DIR, RV-M., OR-M., AS-M., GP-S., DS-M., ES-P., HEC-C., FC-P., et BL-D. a généré un virus vaccinal GMP. IG-D., JLM-G., WS, PP et AG-S. développé les constructions originales et effectué des travaux précliniques de soutien. JMC, HK et FK ont généré les chiffres. FK a écrit le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et édité le manuscrit.

Correspondance à Adolfo García-Sastre, Florian Krammer ou Bernardo Lozano-Dubernard.

PP signale un soutien financier du NIAID américain (Centers of Excellence for Influenza Research and Response 75N93021C00014, P01 AI097092-07, R01 AI145870-03). L'AGS rapporte un soutien financier du NIAID américain (Centers of Excellence for Influenza Research and Response 75N93021C00014, Collaborative Influenza Vaccine Innovation Centers contract 75N93019C00051). FK rapporte le soutien financier du NIAID américain (contrat Collaborative Influenza Vaccine Innovation Centers 75N93019C00051, Center of Excellence for Influenza Research and Surveillance contract HHSN272201400008C), de la JPB Foundation et de l'Open Philanthropy Project (subvention de recherche 2020-215611, 5384) et du US NCI (contrat 75N91019D00024, ordre de mission 75N91020F00003) ; il a également reçu des redevances (Avimex), des honoraires de conseil (Pfizer, Seqirus, Third Rock Ventures et Avimex) et le paiement de conférences universitaires au cours des deux dernières années. La construction NDV administrée dans cette étude a été développée par des membres du corps professoral de la Icahn School of Medicine de Mount, y compris WS, PP, AGS et FK Mount Sinai a déposé des demandes de brevet liées aux tests sérologiques SARS-CoV-2 et au NDV-based vaccins contre le SRAS-CoV-2 ; l'institution et ses inventeurs du corps professoral pourraient en bénéficier financièrement. Le vaccin vivant utilisé dans l'étude a été développé par des membres d'Avimex et Avimex a déposé des demandes de brevet auprès de Mount Sinai et de CONACYT. MT, DS-M., ESP, CRL-M., HEC-C., FC-P., GP-DLR et BL-D. sont nommés en tant qu'inventeurs sur au moins une de ces demandes de brevet. L'étude clinique a été entièrement réalisée au Mexique. Mount Sinai n'a joué aucun rôle dans l'étude clinique et n'a eu accès qu'aux données nécessaires pour générer des chiffres et rédiger le manuscrit. Le reste des participants sont des employés de leurs institutions correspondantes. SPdL, JJC, PS-D., YL-V. et AM ont contribué à cette étude à titre gracieux et ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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Réimpressions et autorisations

Ponce-de-León, S., Torres, M., Soto-Ramírez, LE et al. Résultats provisoires d'innocuité et d'immunogénicité d'un essai de phase I d'un vaccin COVID-19 basé sur le NDV au Mexique. npj Vaccins 8, 67 (2023). https://doi.org/10.1038/s41541-023-00662-6

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Reçu : 12 février 2022

Accepté : 14 avril 2023

Publié: 10 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41541-023-00662-6

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